引言
肺纤维化合并肺气肿（CPFE）并不少见，既往研究发现，在肺纤维化患者中，合并肺气肿的患病率为19-51%。男患李某是一位62岁的退休职工。常规胸部CT检查发现双下肺阴影，影像学未报恶性肿瘤，未予重视。后在没有明显诱因的前提下，他出现「阵发性咳嗽（无痰）、夜间明显、伴活动后气短」医院就诊并行经皮肺穿刺后虽被诊断为恶性肿瘤，但患者拒绝进一步治疗。因咳嗽、气短症状进行性加重，接下来的半年内，患者又反复7次于我院住院治疗，诊断双原发肺癌，进展迅速，最终不治……通过本案例的分享，我们应在临床中重视CPFE合并肺癌的患者，应考虑多原发可能，后期出现进行性加重的咳嗽、气短症状，预示着局部病灶的进展迅速，预后不佳。
追溯去年病人的情况其实早已现出端倪……鉴于部分肿瘤影像学上存在过度强化的现象，我们建议行经皮肺穿刺活检以明确病变性质
患者最早因「咳嗽、气短」医院就诊，胸部CT显示其「右肺下叶厚壁空洞，左肺下叶高密度影，双肺间质纤维化；双肺肺气肿、左肺下叶肺大疱；纵隔及肺门淋巴结大；双侧肾上腺结节」。行CT引导下右下肺穿，病理提示小细胞癌。诊断肺恶性肿瘤（SCLC），予以对症治疗，但患者拒绝针对肿瘤进一步治疗。出院后，患者「咳嗽、气短」症状又较前有明显加重，后以「确诊肺恶性肿瘤1月余，拟进一步治疗」之主诉于今年2月19日来到我院门诊就诊，5天后被收住院治疗。
然而，早在去年8月27日，患者就曾因「2型糖尿病」在我院内分泌科住院，当时胸部CT就已发现有肺部阴影，但未进一步诊治。值得注意的是，该患者有吸烟史40余年，平均2包/日，发现肺部阴影后戒烟。其他无特殊。入院查体情况为：右下肺呼吸音减低，左下肺可闻及散在细小湿啰音，余查体未见明显异常。
以下为患者去年8月27日在我院辅助检查情况：
胸部CT：双肺下叶高密度影；双肺肺气肿合并肺大疱；双肺间质性改变。
去年9月4日，胸部增强CT显示：双肺下叶高密度，部分实变病灶呈中度、持续性强化，结合临床除外特殊类型感染；双肺肺气肿合并肺大疱；双肺间质性改变。
我科当时对患者进行了会诊，考虑肿瘤不能完全除外。鉴于部分肿瘤影像学上存在过度强化的现象，建议行经皮肺穿刺活检以明确病变性质，但患者拒绝并出院。
今年1月14日，患者又因出现「咳嗽、气短」症状就诊医院，查胸部CT示：右下叶肺炎伴空洞形成，双肺间质性炎症；双肺肺气肿、左下肺大泡，右侧胸膜增厚；心包膜局部稍厚，动脉粥样硬化；纵隔及肺门淋巴结大，部分合并钙化；双侧肾上腺结节，建议CT增强扫描。1月16日，患者行右下肺CT引导下经皮肺穿刺，活检提示小细胞肺癌。诊断明确后，未进一步治疗，患者再次出院。
患者再次因咳嗽、气短症状加重就诊，发现病灶较前又有明显进展，终于入院治疗……全面检查和评估
最终，患者于2月19日因咳嗽、气短症状加重就诊于我科门诊。
查胸部CT显示：右肺下叶厚壁空洞，肿瘤性病变待排；左肺下叶高密度，考虑炎性病变可能；双肺肺气肿并肺大泡；双肺间质性改变；肺门及纵隔淋巴结肿大；右侧胸腔积液。病灶较前明显进展，安排入院。
自发病以来，患者的神志清晰，精神尚可，饮食及休息均正常，二便也未见明显异常，但体重减轻了约10公斤。我们分析患者的既往病史，罹患2型糖尿病9年，有2型糖尿病性周围血管病变和2型糖尿病性周围神经病，一直在口服「二甲双胍缓释片、格列美脲片」，并皮下注射「甘精胰岛素」等治疗，血糖控制一般。
入院诊断
1、肺恶性肿瘤（右下肺小细胞癌）；2、右侧胸腔积液；3、左下肺阴影；4、肺纤维化合并肺气肿(CPFE)；5、2型糖尿病
入院后积极完善各项相关检查：
一般化验：心电图、尿粪常规和肝肾功、BNP、肌钙蛋白等未见明显异常，凝血系列示纤维蛋白原mg/dL,D-二聚体ug/L,纤维蛋白(原)降解产物4.14mg/L，糖化7.4%。
感染性指标：血常规、PCT、内*素、G试验、GM试验、呼吸道病原学相关检查均正常，血沉47mm/h。
结核相关检查：结核杆菌抗体、结核杆菌DNA、T-spot、PPD试验等均阴性。
肿瘤标记物：CEA8.94ng/ml、NSE9.92ng/ml、非小细胞肺癌相关抗原3.78ng/ml、CA.7U/ml、胃泌素释放肽前体32pg/ml。
活检及病理：医院CT引导下右下肺占位穿刺活检：病理（-01-16，医院交大一附院）：小细胞癌。
我院支气管镜检查并左下叶外基底支TBLB：病理（-03-04，西安交大二附院）：肺组织慢性炎。
右侧胸腔穿刺置管：胸水（右侧）细胞蜡块（-03-10，西安交大二附院）：查见肿瘤细胞，结合免疫组化，提示神经内分泌肿瘤。
我院B超引导下左下肺占位穿刺活检：病理（-03-10，西安交大二附院）：浸润性腺癌。
免疫染色：CT引导下肺穿刺活检病理（医院-01-16）：小细胞癌。免疫组化：Syn（-），CgA点灶（+），P63（-），P40（-），TTF-1（-），LCA（-），CK7（-），NapsinA（-），Ki67阳性率约80%。
右侧胸水细胞蜡块（西交大二附院-03-10）：查见肿瘤细胞，结合免疫染色，提示神经内分泌肿瘤。免疫组化：CK（-）、Vim（-）、Syn（+）、CD56（+）、CgA（-）、TTF-1（-）、NapsinA（-）、LCA（-）、CR（-）、CD68（-）、P16（-）、P53（+）70%、Ki-67（+）40%。
B超引导下「左肺」穿刺组织病理（西交大二附院-03-10）：浸润性腺癌。免疫组化：TTF-1（+）、NapsinA（+）、P53（+）、P63（-）、Ki67（+）5%、PD-L1（SP）检测：TPS＜1%。
基因检测结果提示驱动基因阴性。
我们对其进行了全身评估：肾上腺增强CT（西安交大二附院.03.02）：双侧肾上腺结节，考虑为转移，右肾囊肿。上腹部CT（西安交大二附院.02.26）平扫：未见明显异常。颈部、锁骨上淋巴结超声（西安交大二附院.02.26）：未见明显肿大淋巴结。心脏超声（西安交大二附院.02.26）：EF61%，升主动脉增宽，左心收缩功能正常范围，舒张松弛功能减低。头颅MRI、全身骨显像：未见明显异常。
免疫相关指标：自身抗体全套：ANA阳性(+)，Ro-52阳性(+)；抗核抗体滴度：ANA1:(+)；风湿系列：类风湿因子72.00IU/mL，C-反应蛋白19.7mg/L；体液免疫全套：补体C31.48g/L。风湿免疫科会诊后考虑ANA高滴度，存在结缔组织疾病（CTD），建议口服硫酸羟氯喹mg、qd，暂不加用其余免疫抑制剂。
至此，应修正诊断为
1、肺恶性肿瘤（右下肺小细胞癌，广泛期）；双侧肾上腺继发恶性肿瘤；右侧胸膜继发恶性肿瘤；纵隔淋巴结继发恶性肿瘤；右肺门淋巴结继发恶性肿瘤；
2、肺恶性肿瘤（左下肺周围型腺癌，驱动基因阴性，PD-L1＜1%）；
3、肺纤维化合并肺气肿(CPFE)；
4、结缔组织疾病；
5、2型糖尿病
从诊疗经过到疾病转归，以及患者病程中的d-dimer变化趋势能看到什么？该病例具有哪几个特点？
该患者起病以来，右下肺病灶持续进展，左下肺病灶处于稳定状态，针对右下肺肺小细胞肺癌（右下肺小细胞癌），我们给予了4周期依托泊苷+顺铂（EP）方案全身化疗，同时胸腔内局部灌注血管生成抑制剂贝伐珠单抗mg，化疗期间监测肿瘤标记物及胸部CT如下：
经过4周期EP方案化疗后，再进行评估疗效，患者咳嗽、气短的症状持续，治疗期间还出现间断咯血。右下肺小细胞肺癌在第1周期化疗后部分缓解（PR），后又进行性进展，NSE逐渐升高，化疗期间行全身评估未发现新发转移病灶，左下肺腺癌病灶相对稳定。
针对右下肺小细胞肺癌，我们调整了化疗方案，因拓扑替康全国断货，鉴于患者肺间质纤维化，放疗科不建议行放疗，患者家属拒绝免疫治疗，遂调整化疗方案为多西他赛mgd1+顺铂30mg（DP）d1-3方案，联合全身用血管生成抑制剂恩度（mg持续72小时静脉泵入），胸腔局部灌注顺铂30mg。以上方案治疗2周期，患者右下肺小细胞肺癌仍持续进展，如下图：
疾病转归：
患者于今年7月29日第7次入院后，一般状况差，右下肺小细胞癌继续进展，PS评分3分，未继续化疗，以支持治疗为主。入院时d-dimerng/ml，VTE风险评分6分，但患者仍咯血，双下肢静脉超声未见血栓形成，权衡利弊后未予以预防性抗凝治疗。
8月2日夜间，患者突发胸闷、气短，血氧饱和度将至64%，心率次/分左右，血压/72mmHg，急查d-dimerng/ml，肌钙蛋白I0.09ng/ml，BNP.2pg/ml，床旁心脏超声提示室间隔平直，右心增大，轻度肺动脉高压，考虑急性肺栓塞（PTE），PTE危险分层中高危，PTE严重指数（PESI）Ⅴ级，患者家属拒绝CTPA检查及溶栓治疗，予以抗凝治疗，后抢救无效死亡。
患者病程中的d-dimer变化趋势如下：
据此，我们对该病例的特点进行了总结：
1、同时性、不同类型、不同转归、双原发性肺癌：
（1）、右下肺小细胞癌，广泛期，PD（2）、左下肺周围型腺癌，驱动基因阴性，PD-L1＜1%，SD2、肺纤维化合并肺气肿CPFE并发肺癌
3、化疗反应差，快速进展
关键因素：患者男性、重度吸烟、CPFE、PS≥2、多发转移、VTE高风险常规胸部CT检查发现为CPFE合并肺癌的患者，后期出现进行性加重的咳嗽、气短症状，预示局部病灶的进展迅速……如何考虑肺癌的预防性抗凝治疗？血管生成抑制剂（AIs）对血栓形成有哪些影响？
讨论一：关于本例患者后期症状与病灶进展的关系
随着研究深入，学者们认为肺纤维化合并肺气肿（