年3月1日下午，医院乳腺中心GCP办公室启动了一项名为“SKB在现有标准治疗难治的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者中的I-II期首次人体试验”。本次临床研究由吴新红教授担任PI和主持，参与者包括乳腺中心所有医师、部分研究护士和来自放疗、影像、病理等方面的专家及GCP相关部门的授权医务人员。
?试验药物?
01
研发背景
SKB是科伦博泰自主研发的TROP2-ADC药物，含三个主要组成部分：重组抗TROP2人源化单克隆抗体；含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子；新型的细胞*性*素分子KL。
02
作用机制
KL是一种拓扑异构酶抑制剂，能阻断细胞周期进程，诱导DNA链断裂导致肿瘤细胞凋亡。
SKB通过重组抗TROP2人源化单克隆抗体特异性识别肿瘤细胞表面高表达的TROP2发挥靶向作用，并通过细胞内吞作用，切断连接子，从而释放出抗肿瘤活性*素分子KL，达到特异性杀伤肿瘤细胞的目的。
TROP2在许多肿瘤中广泛存在并过度表达，包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌和膀胱癌。
03
研究适应症
现有标准治疗难治的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤。
?试验目的?
1
研究标题
SKB在现有标准治疗难治的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者中的Ⅰ-Ⅱ期首次人体试验。
本研究分为两部分（Ⅰ期研究和Ⅱ期研究），本次启动为Ⅱ期研究。
2
主要目的
I期：确定最大耐受剂量（MTD）和/或II期推荐剂量（RP2D）
II期：评估SKB单药治疗实体瘤患者的客观缓解率（ORR）
3
次要目的
I期：剂量限制*性（DLT）；安全性；初步疗效（ORR、DOR、PFS、OS）；SKB-ADC、SKB-TAB和游离KL的药代动力学特征；SKBADA发生率；肿瘤组织TROP2表达水平以及与疗效和安全性相关性。
II期：SKB在RP2D下的安全性；SKB单药治疗的疗效（DOR、PFS、OS）；SKB产生ADA的发生率；SKB-ADC、SKB-TAB和游离KL的药代动力学特征；肿瘤组织TROP2表达水平以及与疗效和安全性的相关性。
?试验设计?
Ⅱ期研究设计：拓展研究中美已完成三个剂量组爬坡（2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg），根据当前的安全性和有效性数据分析，拟先行在4mg/kg剂量下启动拓展TNBC适应症的II期研究，待I期爬坡探索到更高剂量后，再进一步拓展其他剂量和适应症，整合分析SKB在不同剂量下的安全性和有效性，最终确定RP2D
Ⅱ期研究主要目的是评估RP2D下单药治疗不同肿瘤的疗效。
Ⅱ期研究设计了3个队列，每个队列≥16例患者，总共约48例患者。
队列1：三阴性乳腺癌；
队列2：尿路上皮癌；
队列3：卵巢上皮癌。
?II期_入选标准?
受试者必须符合下列所有标准才能入选：
1)自愿签署知情同意书。
2)年龄≥18岁，性别不限。
3)经组织学确诊的无法根治的局部晚期或转移性实体瘤患者，须符合以下类型之一：
①队列1：三阴性乳腺癌（由本中心实验室检测确认，后续递交备案说明将在本中心进行检测）
②队列2：尿路上皮癌
③队列3：卵巢上皮癌
（注：TROP2评估不会在入组前进行，入组前无需通过免疫组织学或其他方法确认TROP2表达水平，但是申办方要求收集活检或存档肿瘤组织样本来测定TROP2表达水平）
4)受试者必须有通过CT或MRI检测的可测量病灶。（由本中心检查确认）
5)所有经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤。
6)中性粒细胞计数（NEUT）≥1.5×/L，血小板计数（PLT）≥×/L；血红蛋白浓度≥9.0g/dL。7)血清胆红素≤1.5mg/dL（患有Gilbert疾病的患者血清胆红素水平≤3倍ULN可以入组），AST、ALT和碱性磷酸酶≤2.5倍ULN。对于肝转移患者，ALT和AST≤5倍ULN，肝和/或骨转移患者，碱性磷酸酶≤5倍ULN。
8)肌酐清除率≥50ml/min（由Cockcroft-Gault、ChronicKidneyDiseaseEpidemiologyCollaboration或ModificationofDietinRenalDiseaseformulas计算）（非必须但可以采集24h尿液）。
9)ECOG评分≤1。
10)对于育龄期女性受试者和伴侣具有生育潜力的男性受试者，在研究治疗期间，患者和/或伴侣须同意使用高效避孕方法（正确持续使用时，每年失败率1%）。接受SKB治疗的女性和男性受试者同意在最后一次给药后7个月内持续避孕。避孕方法包括联合激素（包含雌激素和孕激素）避孕、抑制排卵的单一孕激素避孕联合另外一种屏障避孕方法（一般包含杀精剂）、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统（IUS）、伴侣双侧输卵管阻塞或输精管切除术（在整个研究期间只有这一个伴侣）以及性节制。l由于与研究药物的潜在相互作用，口服避孕药应始终与其他避孕方法结合使用。该规定对伴侣有生育潜力的男性受试者同样适用，男性受试者必须使用安全套。l非绝经（≥12个月非治疗性闭经）或未接受过绝育手术的女性必须在给药前7天内进行血妊娠试验，结果阴性方可入组。l如女性接受过输卵管结扎术或子宫切除术，则无需避孕。
11)受试者必须从先前治疗导致的所有急性*性中恢复（恢复至1级及以下），脱发和白癜风除外。
?II期_入排标准?
受试者符合下列任意一条标准将被排除：
1)接受本研究Ⅰ期研究治疗的受试者。
2)需要治疗的严重或无法控制的心脏疾病，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为3级或4级的充血性心力衰竭，药物无法控制的不稳定型心绞痛，入选前6个月内有心肌梗死史，需要药物治疗的严重心律失常（房颤或阵发性室上性心动过速除外）。
3)伴有症状或在研究治疗首次给药前1个月内接受过放疗或手术治疗的脑转移者。
4)日常活动需要吸氧。
5)≥2级周围神经病变。
6)重度干眼症、重度睑板腺疾病和/或睑缘炎、导致受试者角膜无法治愈或治愈延迟的角膜病变、*斑病变且在筛选期间对本方案中推荐的眼科管理无反应。
7)研究治疗首次给药前4周或前期使用药物的5个半衰期内（以较短者为准）接受过任何化疗、激素治疗、放疗、免疫治疗或生物治疗等。
8)研究治疗首次给药前4周或5个半衰期内（以较短者为准）接受过其他临床研究治疗。
9)研究治疗首次给药前4周内进行过大型手术。
10)活动性肝病，包括病*性或其他肝炎，及当前或既往有酗酒史，肝硬化。因接种过乙肝疫苗而导致乙肝病*检测阳性的患者，如乙肝表面抗原（HBsAg）阴性、抗乙肝核心蛋白阴性和乙肝表面抗体（anti-HBs）阳性的患者可纳入。11)已知人免疫缺陷病*（HIV）阳性或有HIV病史。
12)无法控制的高血压或糖尿病。
13)在研究之前14天内和研究期间需要使用CYP3A4的强抑制剂或诱导剂者（本研究中不允许使用CYP3A4的强抑制剂或诱导剂，附录Ⅲ列出了CYP3A4强抑制剂或诱导剂的代表性药物）。
14)妊娠期或者哺乳期妇女。
15)超声心动图（ECHO）或多门电路控制采集（MUGA）扫描显示左心室射血分数（LVEF）45%。
16)基线测量，QTc间期ms。
17)需腹腔穿刺术取腹水频率每周≥1次。
18)症状性胸腔积液（小于90%氧饱和度）。19)6个月内新诊断出的需要治疗的血栓栓塞事件（控制稳定的下肢深静脉血栓患者允许纳入）。
有意者医院乳腺中心
李医生：
郑医生：
金医生：
程医生：
范医生：
往期研究项医院乳腺中心在研临床试验汇总Sacituzumabgovitecan治疗接受过至少2线既往治疗的转移性三阴性乳腺癌IIb期临床研究评价注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂（RC48-ADC）治疗HER2低表达晚期乳腺癌的临床研究吡罗西尼片（XZP-）I/II期临床研究关于“注射用重组HER-2人源化单克隆抗体”临床研究启动会通讯员：医院乳腺中心樊雯雯
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