药研发热点聚焦系列线上活动回顾
由《药学学报》中英文刊主办的新药研发热点聚焦系列线上活动：肿瘤免疫治疗纳米药物论坛于1月21日（周四）19：30线上成功召开。论坛邀请两位专家就逆转肿瘤转移与耐受的纳米药物研究、纳米离子干扰策略用于肿瘤免疫治疗的初步研究等问题进行报告及讨论答疑，累计余人参加了本次论坛。点击“阅读原文”，即可观看直播回放。主持人：高会乐，四川大学华西药学院药剂学系教授
孙敏捷，教授，博士生导师。南京大学高分子科学本科、生物化学与分子生物学硕士，中国药科大学药剂学博士。
报告题目：逆转肿瘤转移与耐受的纳米药物研究
史进进，郑州大学药学院，教授，博士生导师，河南省生物工程技术研究中心副主任。
报告题目：纳米离子干扰策略用于肿瘤免疫治疗的初步研究
在开始想要设计一个策略的时候，两位老师有没有考虑过如何才能更好放大整个免疫的治疗效果，用最简单的增敏方式使得整个治疗的效果更好？
这个问题比较宽泛。我们在讲药物疗效的时候，非常希望它在某一个部位有一定浓度的富集；一般基于EPR或者是摄取机制的变化。在一个关于poly-drug的研究中，我们把一个已上市的药物的活性单元部分聚合起来，相当于把无数的活性单元给聚成一个串珠式的结构，一次就可以有很多药物到达靶部位，有一种药物聚集的作用。对免疫来说还是这样，还是有一定浓度分布，并且也是要比较稳定的浓度分布，是保证疗效的基本条件。因为免疫治疗还是要有各种各样的分子，包括像刚才史老师讲的很多离子，还是要有这种物质富集起来，才能够发挥一个相对比较稳定和恒定的效果。
现在确实情况是纳米免疫的这一部分药物递送系统的设计越来越复杂，我们最开始从19年做免疫，之所以要选择离子干扰这种策略，是因为这个更加简单一些。我也认为，首先免疫微环境的调控，包括肿瘤细胞高效的ICD诱导，都需要一些比较高浓度的药物，或者活性分子在这个地方蓄积，然后才能激活更好的免疫反应，才能解决一些更好的免疫屏障。
请问史老师，您做了很多不同的离子，铁离子在肿瘤免疫的治疗过程中，对它的微环境或者是铁死亡有没有影响？
这个问题非常好，铁离子的作用其实是被阐述的最明确的。我们也做了一些关于铁离子的工作，如果大量引入铁离子，确实会导致铁死亡。在这方面，武汉大学的张严正老师曾经做过一篇关于铁离子调控肿瘤免疫微环境的研究。我个人对铁离子的了解，应该是铁离子对DC细胞、T细胞、肿瘤细胞都有非常大的作用；而且金属免疫治疗这个概念，可能是基于铁离子和锌离子来提出，所以我认为铁离子有非常大的作用；至于跟铁死亡有没有关系，我们做了一个比较小的工作，引入铁离子之后发现增强了它的铁死亡过程，包括在我们引入铁离子之后不让下降它在内质网的储存等等来增强铁死亡过程。我个人认为根据我们研究结果是应该有一定联系的。
虽然现在临床上免疫治疗很火，但是它的有效率并不是很高；一方面是响应性不好，再一方面有些病人接受到免疫治疗会有一个非常大的副作用，就是免疫因子风暴。请问两位老师觉得如何才能够在设计这些策略尽可能提高免疫效果的同时，又能够去避免免疫分子风暴的产生，以降低免疫治疗的*副作用？
随着研究的深入已经认识到免疫治疗有很多环节，总的来说无外乎是从抗原产生到抗原递呈、DC递呈、T细胞浸润，最后获得免疫杀伤、产生畸形T细胞等等一系列的作用。接着刚才的话题说，首先要放大它的免疫效应，同时还要避免免疫风暴。有的时候多功能跟载体设计的复杂性，包括副作用，恰恰是一个矛盾体；所以我们在设计的过程中对于这几个环节，包括环境的准备，抗原的提供等等，如果能够串起来，对于放大免疫效应这种衔接它肯定是比较好的。在整个免疫调节的过程中，如果是多环节调节，对于放大效应是很好的；但是因为免疫也是一个机体正常的生理功能，免疫风暴的存在，其实和病变部位，或者是说制剂分布，还是有一定关系。其实万变不离其宗，还是回到我们制剂的选择性。制剂的选择性其实是控制它只在疾病部位起效的根本。我们有一个课题，我用的是肺部滴注的方式，相当于是一种局部给药，它的安全性就要高得多，而且分布也好；给药剂量也非常小，就是在选制剂的部位的选择性上可能要特别注意。另外，放大效应就是多环节设计的时候，还是回到我们自己最根本的问题——如何简单化。听起来是一个矛盾体，但是这也恰恰是我们要努力的地方。我个人认为最终要想获得产业化，还是要用简单制剂获得稳定的功能，如果多功能肯定就更好。这个肯定是很难走的一条路，但是也不代表就完全不能实现，最终还是从设计的角度、制备的角度等等去最终多重归纳总结筛选应该还是会获得的。还有一些关于载体来源的问题，如果是一些生物来源的，包括现在做的比较多的膜工程，细胞膜等等，或者包括活细胞药物等等这些，我们在实验中发现从有效性和*性的角度来说，它体内的效果感觉要更可靠一些。
我认为局部给药就像孙老师所说，肿瘤选择性更高，靶向性更好。然后又回到本源的问题，减*增效就是越靶向、选择性越高，可能这样*副作用是不是更小。另外我也研究过一段时间外泌体，外泌体也是一种肿瘤抗原，可能就像孙老师说的这种细胞结构，它的一些生物颗粒对于免疫来说更精准更好的表达，而且它本身就是多功能的一个状态。
我们用了各种细胞膜进行包裹，比如说巨噬细胞膜、间质干细胞膜，都有着比较好的作用，这是毋庸置疑的；但是有这么多膜进入到肿瘤细胞后，会不会这些膜本身就有一些什么作用？比如说有细胞压制物，有大量的细胞外源的细胞结构或者物质进入靶细胞之后，我估计不仅仅起到一个药物递送，不知道各位老师有没有考虑过这个问题？
史老师其实还是思考的很深入，确实是现在我们递送进来很多外源性的东西，特别是生物性的东西，有可能会给机体带来一定的作用，它可能不仅仅是一个载体，也有可能作为一个抗原来产生免疫反应，甚至能够发生一些生理的功能。
对于很多离子来说不同的浓度会有不同的生理活性。在这种情况下，我们用这种离子去递送的时候，怎么样去平衡想要的活性？可能它低浓度是一个活性，而高浓度又是一个不同的活性，而我们递送过去的浓度很难维持在一个固定的浓度，这个时候我们应该怎么样平衡它呢？
离子这个事情确实比较复杂，以钙离子来说它有各种作用。比如对于肿瘤免疫治疗来说，目前查阅到的文献，包括我们的实验结果，几乎和肿瘤组织中的所有细胞都相关；而且确实对于目前做的比较多的钙离子这种离子来说，钙离子干扰策略确实是非常受限于浓度依赖，它浓度一般在细胞内要高于10毫摩尔的时候才会对线粒体的功能产生一定的损伤，但是还好我们检测到这些损伤是不可逆的，当然这仅限于是对肿瘤。如果钙离子维持在5毫摩尔左右，其实是配合其他药物相互作用最好的浓度；也就是说它本身不会产生那么强对线粒体的作用，又可以激活一些转化；对巨噬细胞转化而言，它维持在5毫摩尔浓度，非常有利于M2型巨噬细胞往M1型转化。并且我们发现当它维持在10毫摩尔以下的时候，浓度越高，激活自身先天性免疫能力越强，也就是说炎性小体的分泌就会越多；但是如果浓度高于10毫摩尔，当然最多也只能让它胞内浓度达到一定值，这个细胞就发生一些不可逆的死亡状态。所以控制浓度是非常重要的一个方面；而且通过浓度的控制，一方面可能增加确定性，另外一方面可能也为我们调控不同的生理现象提供一定的基础。比如发现炎性小体分泌增强这个问题，我们也是在这一块逐步地在探索。
很多时候我们都是通过诱导肿瘤发生免疫死亡，从而激发机体的免疫反应，再可能联合一些其他的免疫治疗策略，最终使得整个的免疫治疗效果是比较好的。而实际上除了免疫死亡，细胞还会发生各种各样的特殊的死亡状态，比如焦亡、坏死等等，所有的这些死亡状态，实际上都会产生一定的炎症。这个炎症是不是也对免疫的激活会有一个比较大的影响？
细胞确实是有很多种死亡的方式，而且现在很多文章都讲程序化死亡方式没有释放抗原簇等，我也没有特别
